普通外科

三陰性乳腺癌的免疫治療

作者:佚名 來源:腫瘤資訊 日期:2019-06-17
導讀

         三陰性乳腺癌(TNBC)即ER、PR、 HER2表達都是陰性的乳腺癌類型,約占所有乳腺癌的15-20%,與激素受體陽性和HER2陽性型乳腺癌相比,TNBC與早期發病、侵襲性強和不良預后有關,目前全身治療標準仍以化療為主。近年來針對TNBC治療靶點的研究熱點很多,包括聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢測點、抗雄激素和表觀遺傳靶點等,當下最熱門的是免疫治療。 程晶

關鍵字:  三陰性乳腺癌 

        三陰性乳腺癌(TNBC)即ER、PR、 HER2表達都是陰性的乳腺癌類型,約占所有乳腺癌的15-20%,與激素受體陽性和HER2陽性型乳腺癌相比,TNBC與早期發病、侵襲性強和不良預后有關,目前全身治療標準仍以化療為主。近年來針對TNBC治療靶點的研究熱點很多,包括聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢測點、抗雄激素和表觀遺傳靶點等,當下最熱門的是免疫治療。

        程晶主任醫師、教授、博導,華中科技大學協和醫院腫瘤中心乳腺腫瘤科主任,中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會常委,中國抗癌協會腫瘤臨床化療專委會常委,中國南方腫瘤臨床研究協會乳腺癌專委會常委,中國醫師協會精準醫療乳腺癌專委會委員,湖北省抗癌協會乳腺癌專委會副主任委員,湖北省乳腺甲狀腺學會副會長,亞太醫學生物免疫學會常務理事,湖北省醫學生物免疫學會放射免疫專委會主任委員

        近幾年針對乳腺癌開展了很多免疫治療相關的研究,其中針對TNBC的免疫治療研究最多,免疫檢查點阻斷(ICB)是最為常見的乳腺癌免疫療法研究形式。免疫檢查點是人體免疫系統中的一種保護性分子,它能防止T細胞過度活化造成的正常組織損傷,避免自身免疫反應。腫瘤細胞可以過度表達免疫檢查點分子和相關配體,以抵抗人體免疫反應,逃避免疫監視和免疫殺滅,從而促進其生長。而,ICB可以重新激活T細胞對腫瘤細胞的免疫反應,解除腫瘤免疫抑制。在癌癥治療的研究和應用中,最廣泛使用的免疫檢測點抑制劑包括PD-1及其配體PD-L1的抑制劑以及CTLA-4抑制劑。

        在正常組織中,PD-1/PD-L1相互作用通過限制由T細胞和免疫系統其他成分調節的炎癥反應來防止過度的組織損傷,當細胞毒T細胞上的PD-1分子與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結合時,腫瘤細胞能逃脫免疫系統的殺傷。當細胞毒T細胞上的PD-1/PD-L1與抗體結合時,免疫細胞能識別腫瘤細胞,從而對其進行殺傷。PD-1/PD-L1抗體和CTLA-4抗體治療都會誘導CD8+T細胞的擴增,PD-1/PD-L1抗體療法主要會觸發線粒體氧化磷酸化途徑,而CTLA4抗體療法卻能觸發胞內大多數信號途徑,還包括細胞周期調控途徑,兩種免疫療法的作用機制并不重疊。

        PD-L1抗體Atezolizumab和PD-1抗體Pembrolizumab單藥治療TNBC患者的研究有 PCD4989g 和 Keynote086研究,研究結果顯示:Atezolizumab單藥一線治療中位OS達到17.6個月,PD-L1陽性人群治療后OS獲益更明顯,較PD-L1陰性人群多4.1個月,ORR達到26%;Pembrolizumab單藥一線治療PD-L1陽性人群OS為19.2個月,ORR為23%。

        PD-1/PD-L1抗體聯合化療的方案治療TNBC患者的研究也有一些新進展。IMpassion130研究是Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇對照白蛋白紫杉醇一線治療mTNBC的研究。

        2018年IMpassion130研究的數據報道后,NCCN將Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇治療TNBC的方案寫入了2019年第一版NCCN指南,FDA也批準將Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇用于PD-L1陽性晚期TNBC患者的治療。2019ASCO會議報道Impassion130研究第二次數據分析結果,與第一次分析的結果一致。PD-L1陽性患者OS達到25個月,安全性數據與之前保持一致。因此,Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇治療晚期TNBC患者有生存獲益。

        I-SPY 2研究中Pembrolizumab聯合紫杉醇對照紫杉醇單藥新輔助治療各型HER2標簽的乳腺癌患者,其中對TNBC患者的治療顯示在pCR方面聯合治療組優于化療單藥組。

        ICB除了聯合其他化療藥物治療外,還在進行聯合靶向療法、疫苗及局部消融治療等多種方案的治療相關研究。但到目前為止,尚未確立可用于免疫檢查點阻斷療效評判的穩健預測生物標記物。

        CTLA-4是一種白細胞分化抗原和一種跨膜受體,由活化的CD4+調節性T細胞和表達Foxp3和CD25的CD8+T細胞表達。CTLA-4和B7分子的結合抑制T細胞的活性,并通過與樹突狀細胞(DCs)上的CD86(B7-2)和CD80(B7-1)結合而參與免疫反應的負調節。CTLA-4抗體通過阻斷TME和Akt磷酸化途徑中的Foxp3+Treg細胞來誘導抗腫瘤免疫,增強腫瘤細胞的排斥反應。Ipilimumab和Tremelimumab均是CTLA-4抗體,亦有針對TNBC治療的研究正在開展中。

        目前國內外在乳腺癌免疫治療方面正在開展諸多研究進行探索,期待未來有更多有效的免疫治療方案用于三陰性乳腺癌的治療,讓患者有更多獲益。

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