普通外科

骨靶向藥物的降級方案有望成為腫瘤骨轉移治療的新標準

作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2019-06-17
導讀

         在乳腺癌或難治性前列腺癌骨轉移患者中每4周或每12周使用骨靶向藥物(地諾單抗、唑來膦酸或帕米膦酸)的療效和不良反應的對比研究(ABS:11501) 翻譯:饒潔 點評:王杰軍教授 審校:CAHPC學術部 申鵬 來源:腫瘤資訊 第一作者:Mark J. Clemons,渥太華醫院腫瘤科,渥太華大學,渥太華,加拿大 背景 對于骨轉移患者,確定常用骨靶向藥物(BTAs)的最佳給藥間隔(如地諾單抗和雙膦酸

關鍵字:  骨靶向藥物 

        在乳腺癌或難治性前列腺癌骨轉移患者中每4周或每12周使用骨靶向藥物(地諾單抗、唑來膦酸或帕米膦酸)的療效和不良反應的對比研究(ABS:11501)

        翻譯:饒潔

        點評:王杰軍教授

        審校:CAHPC學術部 申鵬

        來源:腫瘤資訊

        第一作者:Mark J. Clemons,渥太華醫院腫瘤科,渥太華大學,渥太華,加拿大

        背景

        對于骨轉移患者,確定常用骨靶向藥物(BTAs)的最佳給藥間隔(如地諾單抗和雙膦酸鹽)仍然是一個重要的臨床問題。因此,研究者開展此項隨機試驗,在乳腺癌和前列腺癌骨轉移患者中每12周對比每4周使用骨靶向藥物的非劣效性進行了比較。

        方法

        無論既往是否接受過如地諾單抗、帕米膦酸或唑來膦酸的骨轉移患者均可納入該研究。研究對象被隨機分到每12周或每4周接受所選骨靶向藥物治療組,為期一年。主要研究終點是健康相關生活質量 (HRQL) (EORTC-QLQ- C30 功能域 -軀體子域)。次要終點包括:疼痛(EORTC-QLQ-BM22 - pain domain),總體健康狀況(EORTC-QLQ-C30),有癥狀性骨相關事件(SSE)發生率和發展成SSEs的時間。此外,研究還比較了兩組不良事件和毒性情況。

        結果共入組263例患者(60.8%的乳腺癌患者和39.2%的前列腺癌患者),每12周治療組130例(49.4%),每4周治療組133例(50.6%)。其中138例患者之前未使用過骨靶向藥物。研究中使用的骨靶向藥物包括地諾單抗(n=148,56.3%),唑來膦酸(n=63,24.0%)和帕米膦酸(n=52,19.8%)。

        每12周給藥組和每4周給藥組的數據在HRQL-軀體域(中位數(范圍):0[-86,40] vs.0[-66,53.3]),疼痛(中位數(范圍):0[-66,72]vs.0[-100,88]),總體健康狀況(中位數(范圍):0[-100,66.7] vs.0[-83,33.3]),有癥狀性骨相關事件發生率(N[%]:24[18.5%] vs.22[16.5%],1年無SSE率(中位數(范圍):73.2%[63.6,80.7%]vs.77.9%[69.1,84.4])均無顯著差異。對之前未用過骨靶向藥物和已使用過的,以及對分別使用地諾單抗、唑來膦酸和帕米膦酸的患者進行亞組分析,結果顯示12周組和4周組之間無顯著差異。另外,腎損害(2.3% vs. 3.0%)、有癥狀性低鈣血癥(1.5% vs. 1.5%)或頜骨骨壞死(0.8% vs. 0.8%)的報告率無顯著差異。

        結論

        本試驗的結果與先前報道的唑來膦酸的逐步降級試驗結果一致。本試驗也包含接受了逐漸降級的地諾單抗和帕米單抗的患者。雖然瑞士REDUSE試驗的結果還有待觀察,但就所提供的數據表明,降低所有常用骨靶向藥物治療水平是一個合理的治療選擇。臨床試驗資料:NCT02721433。

        專家點評

        以地諾單抗和雙膦酸鹽為代表的骨靶向藥物可以降低骨相關事件的發生率、推遲骨相關事件的發生時間,目前已經在骨轉移的晚期腫瘤患者中得到廣泛使用。但是,使用骨靶向藥物的最佳用藥劑量和最佳用藥持續時間目前尚無定論。在經典治療方案中,患者從確診骨轉移后開始接受骨靶向藥物治療,每3-4周重復,直至死亡。有關骨轉移生物標志物的研究顯示,接受雙膦酸鹽、地諾單抗治療的患者,接受首劑治療后體內NTX、sCTx、BSAP等骨生物標志物的水平快速下降,當給藥間隔大于3~4周時,仍舊能夠維持在較低的水平,其原因可能與骨靶向藥物的半衰期較長有關。考慮到長期使用骨靶向藥物的副作用,優化骨靶向藥物的給藥間隔就成了目前亟待解決的問題。

        目前在研的主要的骨靶向藥物給藥間隔有標準方案(每4周給藥1次)和降級方案(每12周1次)。從單項臨床研究的數據來看,標準方案發生腎毒性、下頜骨壞死、消化道反應的幾率高于降級方案。2015年Ann Oncol發表的一項Meta分析匯總了1項帕米膦酸、3項唑來膦酸和2項地諾單抗的研究,結果顯示每12周給藥方案與每4周給藥方案相比,骨相關事件的發生率、骨靶向藥物的不良反應、骨生物標志物的數值均無統計學差異。2017年發表于JAMA Oncol的前瞻性隨機雙盲對照III期OPTIMIZE-2研究顯示,在骨轉移的乳腺癌患者中,接受降級方案唑來膦酸和/或帕米膦酸治療的患者,在骨相關事件的發生率、發生首次骨相關事件的時間、安全性等方面,均不劣于接受標準方案的患者。2017年發表于JAMA的隨機對照開放標簽III期CALGB 70604研究同樣證實,接受唑來膦酸降級方案的患者與標準方案的患者相比,2年內骨相關事件的發生率、骨轉移灶疼痛評分、體力狀況評分、下頜骨壞死、腎功能損傷等均無顯著性差異。

        在2019ASCO支持/姑息部分做口頭報告的本項研究,與既往已發表的研究相比,其主要特點在于:1)納入了使用地諾單抗、唑來膦酸和帕米膦酸的患者,擴大了骨靶向藥物的范圍;2)以患者生活質量評分為主要研究終點,以骨相關事件和不良反應等為次要研究終點,從不同視角呈現了不同治療方案的優劣。本研究結果進一步證實了前述III期臨床研究的結論。

        如果骨靶向藥物降級使用,可以減少患者的就診次數、降低不良事件的發生率、減少醫藥費。期待正在進行的大樣本的隨機對照臨床研究的結果,降級使用骨靶向藥物有望成為骨轉移患者的標準治療。

        參考文獻

        1. Coleman R, Brown J, Terpos E, et al. Bone markers and their prognostic value in metastatic bone disease: clinical evidence and future directions. Cancer Treatment Reviews 2008;34(7):629-39.

        2. Ibrahim MF, Mazzarello S, Shorr R, et al. Should de-escalation of bone-targeting agents be standard of care for patients with bone metastases from breast cancer? A systematic review and meta-analysis Ann Oncol. 2015 Nov;26(11):2205-13.

        3. Hortobagyi GN,Van Poznak C,Harker WG, et al. Continued Treatment Effect of Zoledronic Acid Dosing Every 12 vs 4 Weeks in Women With Breast Cancer Metastatic to Bone: The OPTIMIZE-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol.2017; 3(7):906-912.

        4. Andrew L. Himelstein, Jared C. Foster, James L. Khatcheressian, et al. Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA . 2017; 317(1): 48–58.

        5. Dionísio MR, Mansinho A, Abreu C, et al. Clinical and translational pharmacology of drugs for the prevention and treatment of bone metastases and cancer-induced bone loss. Br J Clin Pharmacol.2019 85(6):1114-1124

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